Nos quadros de mononucleose infecciosa causada pelo EBV vários anticorpos aparecem, tanto contra os antígenos específicos do vírus como, dependendo da idade, contra proteínas codificadas por ele, os chamados Anticorpos Heterofilos (AH), que são caracterizados por causara aglutinação dos eritrócitos de vários mamíferos. Mais de 80% dos pacientes sintomáticos com mononucleose têm níveis muito altos de anti-VCA IgG e IgM (Viral Capsid Antigen) no primeiro teste. IgM anti-VCA desaparece em 2 ou 3 meses, enquanto a IgG persiste indefinidamente. A maioria dos pacientes desenvolvem anticorpos anti-EA(D)  (Early Antigen-Diffuse) no modo transitório, mas o IgG anti-EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigen) aparece semanas ou meses após a doença persistir por anos ou mesmo toda a vida.
Em uma infecção primária, os anticorpos anti-EBV VCA IgG, VCA IgM e EA são elevados. Anti-EBV EBNA IgG começam a subir várias semanas ou meses depois de permanecer em títulos de 1:10 a 1:60 por um longo tempo, até que a carga viral permaneça. A ausência de anticorpos anti-EBNA com a presença de anti-EA indica a presença de uma infecção aguda, embora este seja o padrão de resposta usual, várias situações excepcionais devem ser levadas em conta. Por exemplo, os anticorpos IgM para o VCA podem estar ausentes na infecção primária, ou persistir por meses ou mesmo anos, do mesmo modo, a resposta imune ao antígeno da EBNA pode nunca aparecer, ou tornar-se negativa no caso de imunossupressão. Finalmente, em 4-20% das pessoas que passaram a infecção, a resposta aos antígenos precoces pode persistir de maneira excepcional, de modo que não podem ser tomadas, absolutamente, como um marcador de infecção recente. Um padrão de infecção passado seria definido pela presença de anticorpos VCA-IgG e anti-EBNA, juntamente com a ausência de AH e anticorpos específicos do tipo VCA-IgM.